La composition profondément religieuse de l’artiste présente l’ascète de Saint-Jérôme dans une grotte pour traduire la Bible en latin. Saint Jérôme est un ange, l’inspirant et l’aidant dans un travail difficile. La composition est dominée par l’impressionnante figure de Saint-Jérôme, enveloppée de riches draperies rouges.
Le désir de Reni pour le naturalisme se manifeste dans l’image des cheveux grisonnants de Saint-Jérôme et de son corps flasque et est marqué par l’influence du Caravage. Les peintures pieuses, souvent même extatiques, de Reni ont fait de lui l’un des plus grands maîtres du début du baroque, quand elles ont utilisé le mouvement dramatique et la couleur riche pour obtenir des effets particulièrement expressifs.
Cependant, les techniques de composition et de coloration de Reni sont basées sur l’éducation classique reçue par l’artiste à la Carracci Brothers Academy de Bologne. En raison de leurs histoires, les peintures de Reni étaient très populaires aux 17e et 18e siècles.