Le pape Paul III Farnèse est entré dans l’histoire comme l’un des inspirateurs et organisateurs de la réaction catholique. Avec sa bénédiction, un index des livres interdits a été publié dans les années 1840, l’Inquisition a repris, l’Ordre des Jésuites a été fondé et le Concile de Trente a été convoqué pour développer un programme visant à éradiquer la libre pensée de la Renaissance.
Le portrait a été peint à Bologne, où Paul III est arrivé pour des négociations avec l’empereur Charles V. Ils sont mentionnés dans une lettre à Arethino Titian du 10 juillet 1543 comme déjà terminée. Il résulte de la même lettre que Titien a de nouveau démissionné de la cour papale.
Avec d’autres œuvres réalisées pour Paul III et ses proches, le portrait était en possession de la famille Farnèse jusqu’à la seconde moitié du XVIIIe siècle, lorsque la collection Farnèse a été héritée par le roi napolitain Charles III de sa mère, le dernier représentant de ce genre