El papa Pablo III Farnese pasó a la historia como uno de los instigadores y organizadores de la reacción católica. Con su bendición, el índice de libros prohibidos se publicó en los años 40 del siglo XVI, se reanudó la Inquisición, se fundó la Orden de los Jesuitas y se convocó al Consejo de la Iglesia de Trent para elaborar un programa para erradicar el pensamiento libre del Renacimiento.
El retrato fue pintado en Bolonia, donde Pablo III llegó para negociar con el emperador Carlos V. Se menciona en la carta de Aretino a Tiziano del 10 de julio de 1543, como ya se completó. De la misma carta se deduce que Tiziano volvió a negarse a ocupar un cargo en la corte papal.
Junto con otros trabajos realizados para Pablo III y sus parientes, el retrato estuvo en poder de la familia Farnesa hasta la segunda mitad del siglo XVIII, cuando la colección Farnesa fue heredada por el rey napolitano Carlos III de su madre, el último representante de este género.
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