Ce dessin a été réalisé lors d’un voyage à Mantoue en décembre 1499 ou au début de 1500. Isabella de Este avait la réputation d’être une patronne généreuse et quelque peu capricieuse des arts. Le portrait de profil est une tradition du portrait de l’époque à Mantoue.
Cette façon de représenter Isabella de Este est conçue pour transmettre l’impression de maîtrise de soi intérieure. Par conséquent, dans ce portrait, Leonardo a évité tout élément dérangeant, se concentrant principalement sur les détails du visage. Ce dessin est préparatoire, pour la photo au même format. P
Les contours les plus importants sont dessinés, qui sont ensuite marqués avec des piqûres d’épingle pour un transfert précis sur une autre surface. Des pinpipes clairs le long des lignes principales indiquent que l’artiste se préparait déjà à transférer le portrait sur une autre surface. Cependant, selon toute vraisemblance, le dessin n’a pas été transféré sur la toile, puisque Leonardo est parti pour Venise en mars 1500 et en avril pour Florence.