Este gran trabajo fue encargado por uno de los aristócratas para su capilla napolitana. La trama de la imagen se basa en la historia descrita en el Libro de Tobit. El arcángel Rafael, a quien Rafael consideraba su ángel guardián, es el ideal del ángel como espíritu guardián, especialmente el protector de los jóvenes, así como de los peregrinos y otros viajeros.
En la Italia del Renacimiento, era una tradición conmemorar la partida de un hijo a una ciudad o país lejano para pedir una foto para un complot con la presencia de Tobías y un ángel, y la imagen de Tobías debería ser similar a la del hijo de una familia. El arcángel Rafael representa a la Virgen María con el bebé entronizado, el joven Tobías, que sostiene el pez. Volviendo a su padre, Toviya, según la historia del Antiguo Testamento, curó la ceguera de su padre.
A la derecha está San Jerónimo con un león y un magnífico libro.
El vice rey de Nápoles, el duque Medina de las Torres, hizo un gran esfuerzo para aprovechar este trabajo, y cuando sus esfuerzos se vieron coronados por el éxito, presentó con orgullo una pintura de Rafael a Felipe IV. Escrita en Roma, Madonna with the Fish es significativamente diferente de la antigua Madonna del artista. Ya ni la composición ni el esquema de color son ese adorable lirismo tan característico del período florentino de su obra.
Todo el lienzo está decidido por el contraste de los colores amarillo cálido y verde frío.
El único acento rojo en la ropa de San Jerónimo parece ser la respuesta de las ropas más brillantes de Tobías y el arcángel a su lado. Madonna está inmersa en sí misma y, aunque su rostro se vuelve hacia Tobias, sus pensamientos están muy lejos. Un Cristo pequeño, no infantil en serio, parece estar teniendo una conversación interna con el arcángel Rafael que se dirigió a él.
A pesar de la simetría de la composición y el silencio de la gama de colores, la imagen provoca ansiedad.
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