Le tableau “Saint-Jean-Baptiste” a été conçu par l’artiste au début des années 1500, comme en témoigne le croquis d’un ange avec une main levée dans la pose de Jean, épinglé sur une feuille datant d’environ 1504. Leonardo a commencé à y travailler lors de son deuxième séjour à Milan et a continué à travailler à Rome.
Apparemment, selon le maître lui-même, la toile n’a jamais été finie, le travail s’est poursuivi même à Amboise. La silhouette d’un jeune homme avec une main levée et une croix pressée contre son corps nous regarde depuis l’espace sombre de l’image avec une silhouette claire. Des boucles fluides scintillent doucement dans le cadre sombre de ce beau visage avec un sourire mystérieusement invitant et un regard immobile entouré de fards à paupières sombres.
Les traits du visage lisent clairement la similitude avec Monna Lisa, lui donnant un caractère quelque peu ambigu. La figure porte des formes épanouies et sensuellement tremblantes, et seule la croix, comme dissoute dans l’espace de l’image, nous dit que nous avons devant nous Jean-Baptiste.