En 1843, Bryullov a été invité à participer à la peinture de la cathédrale Saint-Isaac. Il a immédiatement accepté et s’est mis au travail avec enthousiasme.
De nombreux artistes ont participé à l’œuvre, mais Bryullov a obtenu les sections les plus importantes – le dôme, les figures des quatre évangélistes dans les voiles, les douze apôtres dans le tambour, plusieurs grandes compositions sur le grenier. Bryullov voulait peindre la cathédrale selon la technique murale traditionnelle, mais l’architecte A. Montferrand a insisté sur la peinture à l’huile, citant le fait que la murale ne pourrait pas résister au climat humide de Saint-Pétersbourg.
Le temps a confirmé la justesse de Bryullov – la peinture à l’huile est rapidement tombée en ruine, et au début du 20e siècle, elle a été remplacée par une mosaïque créée sur la base des croquis de Bryullov et des fragments survivants – des croquis muraux du plafond de la cathédrale Saint-Isaac et du chef de l’apôtre. Bryullov a consacré quatre ans de sa vie à travailler dans la cathédrale – en peignant le dôme en 1847, l’artiste a attrapé un rhume et est tombé malade pendant plusieurs mois, les médecins craignaient pour sa vie. Peinture terminée sur les croquis de Bryullov P. Basin.
Paintings of the plafond of St. Isaac’s Cathedral by Karl Bryullov 
Portrait de l’archéologue Michel-Ange Déjeuner – Karl Bryullov 
Portrait du sculpteur I. P. Vitali – Karl Bryullov 
Portrait de l’architecte K. A. Ton – Karl Bryullov 
Murales en el techo de la catedral de San Isaac – Karl Bryullov 
Herminia chez les bergers – Karl Bryullov 
Portrait d’A. Bryullov – Karl Bryullov 
Portrait de sa grâce la princesse Elizaveta Pavlovna Saltykova – Karl Bryullov