En 1843, Bryullov fue invitado a participar en la pintura de la catedral de San Isaac. Inmediatamente accedió y se puso a trabajar con entusiasmo.
Muchos artistas se sintieron atraídos por el trabajo, pero Bryullov obtuvo las secciones más importantes: la cúpula, las figuras de cuatro evangelistas en las velas, los doce apóstoles en el tambor y varias composiciones grandes en el ático. Bryullov quería pintar la catedral con la técnica tradicional de frescos, pero el arquitecto A. Monferrand insistió en la pintura al óleo, argumentando que el fresco no podría soportar el clima húmedo de San Petersburgo.
El tiempo confirmó la rectitud de Bryullov: la pintura al óleo se volvió rápidamente inútil y, a principios del siglo XX, fue reemplazada por un mosaico creado sobre la base de los bocetos y fragmentos sobrevivientes de Bryullov: bocetos de la pintura del techo de la catedral de San Isaac y la cabeza del apóstol. Cuatro años de su vida dedicaron a Bryullov a trabajar en la catedral: mientras pintaba la cúpula en 1847, el artista se resfrió y se derrumbó durante muchos meses, los médicos temían por su vida. Pintura terminada en bocetos Bryullov P. Bassin.