En 1843, Bryullov fue invitado a participar en la pintura de la catedral de San Isaac. Inmediatamente accedió y se puso a trabajar con entusiasmo.
Muchos artistas se sintieron atraídos por el trabajo, pero Bryullov obtuvo las secciones más importantes: la cúpula, las figuras de cuatro evangelistas en las velas, los doce apóstoles en el tambor y varias composiciones grandes en el ático. Bryullov quería pintar la catedral con la técnica tradicional de frescos, pero el arquitecto A. Monferrand insistió en la pintura al óleo, argumentando que el fresco no podría soportar el clima húmedo de San Petersburgo.
El tiempo confirmó la rectitud de Bryullov: la pintura al óleo se volvió rápidamente inútil y, a principios del siglo XX, fue reemplazada por un mosaico creado sobre la base de los bocetos y fragmentos sobrevivientes de Bryullov: bocetos de la pintura del techo de la catedral de San Isaac y la cabeza del apóstol. Cuatro años de su vida dedicaron a Bryullov a trabajar en la catedral: mientras pintaba la cúpula en 1847, el artista se resfrió y se derrumbó durante muchos meses, los médicos temían por su vida. Pintura terminada en bocetos Bryullov P. Bassin.
Paintings of the plafond of St. Isaac’s Cathedral by Karl Bryullov 
Peintures du plafond de la cathédrale Saint-Isaac – Karl Bryullov 
Retrato del escultor I. P. Vitali – Karl Bryullov 
Herminia entre los pastores – Karl Bryullov 
Retrato del arquitecto K. A. Ton – Karl Bryullov 
Retrato del arqueólogo Miguel Ángel Almuerzo – Karl Bryullov 
Retrato de P. A. Kikin – Karl Bryullov 
Retrato de vel. Príncipe Elena Pavlovna – Karl Bryullov