Rafael pintó este cuadro para el altar mayor de la iglesia del convento de San Sisto en Piacenza en 1513, como aprendemos de Vasari. Sin embargo, fue ordenado por los monjes, pero por el papa Julio II, para quien Rafael estaba trabajando en Roma.
Una cortina verde empujada hacia un lado se abre para el espectador, una madonna y un niño caminando por las nubes. Las nubes brillantes en el fondo, formando una apariencia de resplandor alrededor de la Virgen, consisten en muchas pequeñas cabezas de ángeles. A la izquierda de la Madre de Dios vemos a San Sixto, el mártir y el Papa, que vivieron en el siglo III.
La tiara colocada debajo apunta a Sixt como padre.
Volviendo a nuestra Señora, parece que San Sixto señala a los creyentes frente a la pintura, que representan las gracias de la Virgen. Al mismo tiempo, recordamos que la imagen está destinada, de hecho, al altar de la iglesia, y no a la exposición del museo. A la derecha, en el borde de la imagen, Santa Bárbara, también mártir, que vivió en el siglo III, estaba arrodillada.
Fue encarcelada en una torre marcada sobre su hombro y luego decapitada por su fe.
El parapeto, en el que descansan los dos ángeles, se empuja hacia adelante como una línea entre los espectadores y el escenario celestial, enfatizando una vez más la distancia entre las esferas reales y las sobrenaturales. Dio el nombre del santo Sexto, tiene un retrato similar al del Papa Julio II, por orden de la cual Rafael escribió esta obra. La bellota en la parte superior de la tiara también se representa en el escudo de armas de la familia della Rovere, del cual descendió Julio II, y Santa Bárbara fue especialmente venerada en esta familia.
Estos hechos se basan en la teoría que todavía existe en la actualidad, según la cual la imagen estaba originalmente destinada a la lápida de Julio II. El parapeto que se muestra a continuación debe designar el sarcófago del Papa según esta teoría, en este caso, los gestos de los santos no median entre los creyentes y la Virgen, sino que apuntan al Papa fallecido.
Esta imagen es una de las más claras encarnaciones de las aspiraciones artísticas del Alto Renacimiento, que, basadas no en la experiencia de los artistas del siglo XV con la nueva intensidad de conquista de la realidad en sus pinturas, tenían como objetivo buscar una armonía equilibrada y un ideal elevado. La naturaleza de la pintura es al mismo tiempo majestuosa y humana, su grandeza interior determina cada forma: la composición es piramidal, llena de profunda paz, animada por unos pocos gestos y miradas. Color, parecido a los frescos, a la luz.
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